近代的な３つの環化反応が効果的に利用されています。アルキンとヨードアレーンの還元的ヘック反応によるエキソメチレンを含む６員環の合成，アルデヒドから発生させたアゾメチンイリドのエキソメチレンに対する1,3双極子付加，ジェミナルジビニル基とアリル基とのRCMで， B環，C,D環，E環を順次構築しています。４級中心を３つ含んで，混み合っているC,D環系（ビシクロ[3.3.0]系）は，分子内1,3双極子付加によって一挙に構築されます。プリンス反応と競合して収率がよくなかったのですが，試薬のカルボン酸の半分をナトリウム塩にして反応系のpHを上げたり，MSを加えたりすることにより53%まで改良しています。
分子内ヘック反応については，反応が遅く，またヨウ化物の還元と競合するので，種々検討し，リガンドとしてdppfを用い，メタノール中８０℃で最適収率を得ています。
２つのカルボニル基に挟まれた活性メチレンのシクロプロペニルメチル化(ネオペンチル位のSN2反応)に続く，４級不中心を構築する活性メチンのアルキニル化(試薬：TMS-EBX)が特に印象的で，成功すれば天然物の不斉全合成になるような不斉触媒反応も試みられています。
Three modern cyclization reactions are effectively utilized. The B ring, C/D rings, and E ring are sequentially constructed via: a reductive Heck reaction of an alkyne and an iodoarene to form a six-membered ring containing an exo-methylene; a 1,3-dipolar cycloaddition of an azomethine ylide generated from an aldehyde onto the exo-methylene; and ring-closing metathesis (RCM) of a geminal divinyl group with an allyl group. The congested C/D ring system (bicyclo[3.3.0] system) bearing three quaternary centers is constructed in a single step by an intramolecular 1,3-dipolar cycloaddition. Although the yield was poor due to competition with the Prins reaction, it has been improved to 53% by raising the pH of the reaction system by converting half of the carboxylic acid reagent to its sodium salt, and by adding molecular sieves (MS).
Regarding the intramolecular Heck reaction, since the reaction is slow and competes with reduction of the iodide, various conditions were examined; the optimal yield was obtained using dppf as a ligand in methanol at 80°C.
Particularly impressive is the alkynylation of an active methine to construct a quaternary stereocenter (reagent: TMS-EBX), following cyclopropenylmethylation of an active methylene flanked by two carbonyl groups (an S~N~2 reaction at a neopentyl position). Asymmetric catalytic conditions for this reaction are also being attempted (thus far without success) with the goal of achieving an asymmetric total synthesis of the natural product.
Ussuriedineは７環性のアルカロイドで，キノリジジン環（4a-azabicyclo[4.4.0]decane）をE,F環にもつHeilonineのF環状の側鎖メチル基とE環の環上炭素が結合を作りG環を形成した構造をとっています。エピ化したメチル基末端とベンジル位の２箇所が酸化されて，生じたラジカルが結合を作り，ベンジル位が更に酸化されてアミナールを形成した形になり，生合成経路を暗示しています。そのジラジカルは４級アンモニウム塩のスティーブンス転位で生じると考えられるため，筆者らは４員環アゼチジウム塩を合成前駆体とする「生合成類似経路」を計画しました。そして，すでに発表していたHeilonineの合成と同じ[2+2+2]三量化を基本戦略として前駆体を合成し，転位反応を行って目的の骨格構築に成功しました。最後のアミナールへの酸化は中間体として反ブレット則二重結合を含むためか，条件検討が必要でしたが，最終的には，窒素付け根にアセトキシル基を導入する条件下で，目的を達成しています。
Ussuriedine is a heptacyclic alkaloid whose structure is related to that of the hexacyclic alkaloid Heilonine, which contains a quinolizidine ring (4a-azabicyclo[4.4.0]decane) in its E and F rings. In Ussuiriedine, the pendant methyl group on the F ring and a ring carbon on the E ring are bonded together to form the G ring. Two positions — the epimerized methyl terminus and the benzylic position — are oxidized, and the resulting diradical forms a bond; the benzylic position is then further oxidized to give an aminal, a structural feature that hints at the biosynthetic pathway. Since the diradical is thought to arise via a Stevens rearrangement of a quaternary ammonium salt, the authors devised a “biomimetic pathway” using a four-membered azetidinium salt as the synthetic precursor. Employing the same [2+2+2] trimerization strategy as in their previously reported synthesis of Heilonine, they synthesized the precursor and carried out the rearrangement, successfully constructing the target skeleton. The final oxidation to the aminal required optimization of the reaction conditions — likely because the intermediate contains an anti-Bredt double bond — but the goal was ultimately achieved under conditions that introduce an acetoxy group at the nitrogen α-position.
Scandine uploaded.
https://www.ohira-sum.com/wp-content/uploads/2026/06/jacsau26-2198.pdf
近代的な３つの環化反応が効果的に利用されています。アルキンとヨードアレーンの還元的ヘック反応によるエキソメチレンを含む６員環の合成，アルデヒドから発生させたアゾメチンイリドのエキソメチレンに対する1,3双極子付加，ジェミナルジビニル基とアリル基とのRCMで， B環，C,D環，E環を順次構築しています。４級中心を３つ含んで，混み合っているC,D環系（ビシクロ[3.3.0]系）は，分子内1,3双極子付加によって一挙に構築されます。プリンス反応と競合して収率がよくなかったのですが，試薬のカルボン酸の半分をナトリウム塩にして反応系のpHを上げたり，MSを加えたりすることにより53%まで改良しています。
分子内ヘック反応については，反応が遅く，またヨウ化物の還元と競合するので，種々検討し，リガンドとしてdppfを用い，メタノール中８０℃で最適収率を得ています。
２つのカルボニル基に挟まれた活性メチレンのシクロプロペニルメチル化(ネオペンチル位のSN2反応)に続く，４級不中心を構築する活性メチンのアルキニル化(試薬：TMS-EBX)が特に印象的で，成功すれば天然物の不斉全合成になるような不斉触媒反応も試みられています。
Three modern cyclization reactions are effectively utilized. The B ring, C/D rings, and E ring are sequentially constructed via: a reductive Heck reaction of an alkyne and an iodoarene to form a six-membered ring containing an exo-methylene; a 1,3-dipolar cycloaddition of an azomethine ylide generated from an aldehyde onto the exo-methylene; and ring-closing metathesis (RCM) of a geminal divinyl group with an allyl group. The congested C/D ring system (bicyclo[3.3.0] system) bearing three quaternary centers is constructed in a single step by an intramolecular 1,3-dipolar cycloaddition. Although the yield was poor due to competition with the Prins reaction, it has been improved to 53% by raising the pH of the reaction system by converting half of the carboxylic acid reagent to its sodium salt, and by adding molecular sieves (MS).
Regarding the intramolecular Heck reaction, since the reaction is slow and competes with reduction of the iodide, various conditions were examined; the optimal yield was obtained using dppf as a ligand in methanol at 80°C.
Particularly impressive is the alkynylation of an active methine to construct a quaternary stereocenter (reagent: TMS-EBX), following cyclopropenylmethylation of an active methylene flanked by two carbonyl groups (an S~N~2 reaction at a neopentyl position). Asymmetric catalytic conditions for this reaction are also being attempted (thus far without success) with the goal of achieving an asymmetric total synthesis of the natural product.
Ussuriedine uploaded.
https://www.ohira-sum.com/wp-content/uploads/2026/05/jacs26-151590.pdf
Ussuriedineは７環性のアルカロイドで，キノリジジン環（4a-azabicyclo[4.4.0]decane）をE,F環にもつHeilonineのF環状の側鎖メチル基とE環の環上炭素が結合を作りG環を形成した構造をとっています。エピ化したメチル基末端とベンジル位の２箇所が酸化されて，生じたラジカルが結合を作り，ベンジル位が更に酸化されてアミナールを形成した形になり，生合成経路を暗示しています。そのジラジカルは４級アンモニウム塩のスティーブンス転位で生じると考えられるため，筆者らは４員環アゼチジウム塩を合成前駆体とする「生合成類似経路」を計画しました。そして，すでに発表していたHeilonineの合成と同じ[2+2+2]三量化を基本戦略として前駆体を合成し，転位反応を行って目的の骨格構築に成功しました。最後のアミナールへの酸化は中間体として反ブレット則二重結合を含むためか，条件検討が必要でしたが，最終的には，窒素付け根にアセトキシル基を導入する条件下で，目的を達成しています。
Ussuriedine is a heptacyclic alkaloid whose structure is related to that of the hexacyclic alkaloid Heilonine, which contains a quinolizidine ring (4a-azabicyclo[4.4.0]decane) in its E and F rings. In Ussuiriedine, the pendant methyl group on the F ring and a ring carbon on the E ring are bonded together to form the G ring. Two positions — the epimerized methyl terminus and the benzylic position — are oxidized, and the resulting diradical forms a bond; the benzylic position is then further oxidized to give an aminal, a structural feature that hints at the biosynthetic pathway. Since the diradical is thought to arise via a Stevens rearrangement of a quaternary ammonium salt, the authors devised a “biomimetic pathway” using a four-membered azetidinium salt as the synthetic precursor. Employing the same [2+2+2] trimerization strategy as in their previously reported synthesis of Heilonine, they synthesized the precursor and carried out the rearrangement, successfully constructing the target skeleton. The final oxidation to the aminal required optimization of the reaction conditions — likely because the intermediate contains an anti-Bredt double bond — but the goal was ultimately achieved under conditions that introduce an acetoxy group at the nitrogen α-position.