超炭素鎖化合物（SCCC）ベントールAの全合成です。炭素７２個の直鎖をバックボーンにC1側鎖が３つ，エキソメチレンを含む二重結合４つ，２２個の水酸基，THP環３個，THF環５個を含み，３５箇所に不斉中心があります。構造決定は分解反応とNMR解析を中心に行われ，特定の部分構造はDFT 計算や”DP4+ 蓋然性分析“によって決定されました。その全合成を２つの論文で発表しており，１つ目の論文は４つの部分構造ABCDのうちA,B部分の合成を報告しています。B部分の合成過程で１箇所に立体化学の間違いを発見し，そこを訂正したB部分の合成までを行っています。
キーとなる反応の一つは，金触媒のよる分子内水酸基の３重結合へ付加。３重結合の隣りの水酸基をベンゾイル保護すると，３重結合の陽性を高めると同時にカルボニルへの金の配位を通して，5-exo-dig付加より6-end-dig（もしくは別の水酸基による6-exo-dig）が優先することになり，目的のスピロアセタール環が得られます。
もう一つはBuchner−Curtius−Schlotterbeck 反応。ジアゾ化合物（カルベノイド）のアルデヒドへの付加です。２つの双極子がフェルキン-アーン選択的に付加すると，脱離基のジアゾ基と隣の水素がアンチペリプラナーになって，エノールが生成する経路が優先するという予想が的中し，好収率でケトンが得られています。メチルエステルも含まれる複雑な構造の基質同士ですが，反応はKOH水存在下，0 ℃で進行します。
訂正した構造を含むフラグメントを合成するために見出したアリル亜鉛のanti-選択的オキシアリルも展望が期待される反応です。
This is the total synthesis of Benthol A, a super-carbon-chain compound (SCCC). Its backbone is a linear chain of 72 carbons bearing three C1 side chains, four double bonds (including exomethylene groups), 22 hydroxyl groups, three THP rings, and five THF rings, with 35 stereocenters. Structure elucidation relied primarily on degradation reactions and NMR analysis, and certain substructures were determined using DFT calculations and “DP4+ probability analysis.” The total synthesis has been reported in two papers; the first reports the synthesis of fragments A and B out of the four substructures A–D. During the synthesis of fragment B, a stereochemical error was discovered at one position, and the paper carries the synthesis through to the corrected fragment B.
One key reaction is the gold-catalyzed intramolecular addition of a hydroxyl group to an alkyne. Benzoyl protection of the hydroxyl adjacent to the alkyne both increases the electrophilicity of the triple bond and, through coordination of gold to the carbonyl oxygen, causes 6-endo-dig cyclization (or 6-exo-dig cyclization using a different hydroxyl group) to be favored over 5-exo-dig addition, giving the desired spiroacetal ring.
Another key reaction is the Buchner–Curtius–Schlotterbeck reaction — the addition of a diazo compound (carbenoid) to an aldehyde. The prediction that Felkin–Anh-selective addition of the two dipoles would place the leaving diazo group antiperiplanar to the adjacent hydrogen, favoring the pathway that generates the enol, proved correct, and the ketone was obtained in good yield. Despite both substrates being structurally complex — including one bearing a methyl ester — the reaction proceeds in the presence of aqueous KOH at 0 °C.
The anti-selective allylzinc oxyallylation developed to construct the fragment containing the corrected structure is likewise a reaction with promising future applications.
利用された環化反応は次の３つ。ポーソン- カーン反応（２つの５員環），パラジウム触媒によるシリルエノールエーテルと末端アルケンの酸化的カップリング（５員環），還元的ラジカル環化反応（５員環）。そして，それぞれの反応前駆体への誘導に，濃硝酸を用いるイソプロピリデン基のメチルアルキンへの変換，向山-マイケル反応(不斉４級中心構築)，エステルのアルファー位アリル化，ヨードアリールから発生させたアリールマグネシウムの1,2付加等が利用されています。
“Supporting information”には，最後の５員環構築に分子内ヘック反応を用いる経路も記載されていますが，本編のようにラジカル還元反応を用いると，隣の４級中心の影響で，立体選択的にメチル基が生成して，スッキリした経路になります。
1,2付加の際生じる不要な２級ベンジル水酸基を還元除去するタイミングと，反応条件を見つけるのに苦労しています。最終的には，環化後，嵩の小さいメチル炭酸エステルをラジカル還元して，目的を達成しています。
Three cyclization reactions were employed: the Pauson–Khand reaction (forming two five-membered rings), a palladium-catalyzed oxidative coupling of a silyl enol ether with a terminal alkene (forming a five-membered ring), and a reductive radical cyclization (forming a five-membered ring). For the elaboration of the corresponding cyclization precursors, the following transformations were used: conversion of an isopropylidene group into a methylalkyne using concentrated nitric acid, a Mukaiyama–Michael reaction (construction of the quaternary stereocenter), α-allylation of an ester, and 1,2-addition of an arylmagnesium reagent generated from an aryl iodide.
The Supporting Information also describes a route that uses an intramolecular Heck reaction to construct the final five-membered ring; however, using a radical reductive cyclization, as in the main text, allows the methyl group to be generated stereoselectively under the influence of the adjacent quaternary center, giving a cleaner overall route.
They had considerable difficulty finding the right timing and reaction conditions for the reductive removal of the unwanted secondary benzylic hydroxyl group generated during the 1,2-addition. In the end, the goal was achieved by cyclizing first and then subjecting the sterically small methyl carbonate ester to radical reduction.
一般的に利用できそうな，おもしろい反応条件がいくつかあります。
１．シュバイツアー・フックス試薬を使う5員環化：水素化ナトリウムをジクロロメタン中で，低い濃度の強塩基として使うことにより，モノケトンのアルキル化と分子内ウイティヒ反応を経て，収率よくシクロペンテンカルボン酸エステルを合成しています。
２．アリルアルコールへのアミンの分子内SN2’反応をウェンカーのアジリジン合成法（SN2反応）の条件（アミンをアンモニウム，アルコールを硫酸エステルに変換）で成功させています。
３．ジオールを経る方法やその他の条件ではできなかった，エキソメチレンの選択的酸化開裂を，ピリジンとイソプレンを共存させる条件下，オゾン酸化によって達成しています。
４．ケトンにシアンイオンを付加させ，加水分解してアミノ酸に導くストレッカー反応が，通常の条件では逆反応などのためうまく進行しなかったため，一旦アミンをアジド化して保護し，後にインジウム還元することにより，実現させています。保護-加水分解-環化，脱保護-加水分解がそれぞれワンポットで行われます。
全工程１４段階ですが，クロマト精製は７箇所とのこと。Trauner研究室では第２世代の全合成で，一人の大学院生による成果です。
There are several interesting reaction conditions here that appear to have broad general applicability.
1. Five-membered ring formation using the Schweizer–Fuchs reagent: By using sodium hydride in dichloromethane as a dilute strong base, the monoketone undergoes alkylation followed by an intramolecular Wittig reaction, giving the cyclopentene carboxylic ester in good yield.
2. Intramolecular SN2′ reaction of an amine onto an allylic alcohol is achieved successfully under the conditions of Wenker’s aziridine synthesis (an SN2 reaction), in which the amine is converted to an ammonium salt and the alcohol to a sulfate ester.
3. Selective oxidative cleavage of the exocyclic methylene—which could not be accomplished via a diol-mediated route or other conditions—is achieved by ozonolysis in the presence of both pyridine and isoprene.
4. The Strecker reaction—addition of cyanide ion to the ketone followed by hydrolysis to give the amino acid—did not proceed well under conventional conditions due to a reverse reaction. This was overcome by first protecting the amine via diazotization (converting it to an azide), and later reducing it with indium to reveal the free amine. The protection–hydrolysis–cyclization sequence and the deprotection–hydrolysis sequence are each carried out in a single pot.
The overall route comprises 14 steps in total, with chromatographic purification required at only 7 of them. This is the Trauner group’s second-generation total synthesis, and represents the work of a single graduate student.
「反応を変更した生合成模倣戦略」と称しています。生合成で行われているアルドール反応を実際の合成に使おうとすると，逆反応のためうまくいかない可能性があるので，代わりにラジカル環化を利用したというものです。最後のインドールの分子内アルキル化という環化は生合成にはないプロセスですが。
鍵となるラジカル反応は，分子内の一級アルコールをテザーとしてキラルビニルスルフォンを合成し，これをラジカルアクセプターとするMHATラジカル環化です。一般的に表現すると，３置換二重結合の２置換炭素側にエチレングリコールシントンを立体選択的に付加する反応なので，広範に利用できるC-C結合反応かもしれません。MHATを経る環化のバリエーションが拡張していることを感じさせます。
ラジカル反応前駆体はアイルランド-クライゼン転位とフリーデルクラフツ反応で，効率的で立体選択的に合成されており，全体として短工程の新合成ルートとなっています。
This is referred to as a “reaction-altering biomimetic strategy,” Using the aldol reaction that occurs in the actual biosynthesis was judged likely to fail in the synthetic route because of the reverse (retro-aldol) reaction, so a radical cyclization was used in its place instead. The final cyclization step — an intramolecular alkylation of the indole — is, however, a process that has no counterpart in the biosynthesis.
The key radical reaction is an MHAT (metal-catalyzed hydrogen atom transfer) radical cyclization, in which a chiral vinyl sulfone — synthesized using an intramolecular primary alcohol as the tether — serves as the radical acceptor. Expressed in general terms, this reaction stereoselectively installs an ethylene glycol synthon onto the disubstituted carbon of a trisubstituted alkene, so it may well prove to be a broadly useful C–C bond-forming method. It suggests that the range of variants accessible through MHAT-mediated cyclization continues to expand.
The radical-reaction precursor is prepared efficiently and stereoselectively via an Ireland–Claisen rearrangement and a Friedel–Crafts reaction, giving an overall short-step new synthetic route.
Benthol A [Part 1] uploaded.
https://www.ohira-sum.com/wp-content/uploads/2026/09/jacs26-30717.pdf
超炭素鎖化合物（SCCC）ベントールAの全合成です。炭素７２個の直鎖をバックボーンにC1側鎖が３つ，エキソメチレンを含む二重結合４つ，２２個の水酸基，THP環３個，THF環５個を含み，３５箇所に不斉中心があります。構造決定は分解反応とNMR解析を中心に行われ，特定の部分構造はDFT 計算や”DP4+ 蓋然性分析“によって決定されました。その全合成を２つの論文で発表しており，１つ目の論文は４つの部分構造ABCDのうちA,B部分の合成を報告しています。B部分の合成過程で１箇所に立体化学の間違いを発見し，そこを訂正したB部分の合成までを行っています。
キーとなる反応の一つは，金触媒のよる分子内水酸基の３重結合へ付加。３重結合の隣りの水酸基をベンゾイル保護すると，３重結合の陽性を高めると同時にカルボニルへの金の配位を通して，5-exo-dig付加より6-end-dig（もしくは別の水酸基による6-exo-dig）が優先することになり，目的のスピロアセタール環が得られます。
もう一つはBuchner−Curtius−Schlotterbeck 反応。ジアゾ化合物（カルベノイド）のアルデヒドへの付加です。２つの双極子がフェルキン-アーン選択的に付加すると，脱離基のジアゾ基と隣の水素がアンチペリプラナーになって，エノールが生成する経路が優先するという予想が的中し，好収率でケトンが得られています。メチルエステルも含まれる複雑な構造の基質同士ですが，反応はKOH水存在下，0 ℃で進行します。
訂正した構造を含むフラグメントを合成するために見出したアリル亜鉛のanti-選択的オキシアリルも展望が期待される反応です。
This is the total synthesis of Benthol A, a super-carbon-chain compound (SCCC). Its backbone is a linear chain of 72 carbons bearing three C1 side chains, four double bonds (including exomethylene groups), 22 hydroxyl groups, three THP rings, and five THF rings, with 35 stereocenters. Structure elucidation relied primarily on degradation reactions and NMR analysis, and certain substructures were determined using DFT calculations and “DP4+ probability analysis.” The total synthesis has been reported in two papers; the first reports the synthesis of fragments A and B out of the four substructures A–D. During the synthesis of fragment B, a stereochemical error was discovered at one position, and the paper carries the synthesis through to the corrected fragment B.
One key reaction is the gold-catalyzed intramolecular addition of a hydroxyl group to an alkyne. Benzoyl protection of the hydroxyl adjacent to the alkyne both increases the electrophilicity of the triple bond and, through coordination of gold to the carbonyl oxygen, causes 6-endo-dig cyclization (or 6-exo-dig cyclization using a different hydroxyl group) to be favored over 5-exo-dig addition, giving the desired spiroacetal ring.
Another key reaction is the Buchner–Curtius–Schlotterbeck reaction — the addition of a diazo compound (carbenoid) to an aldehyde. The prediction that Felkin–Anh-selective addition of the two dipoles would place the leaving diazo group antiperiplanar to the adjacent hydrogen, favoring the pathway that generates the enol, proved correct, and the ketone was obtained in good yield. Despite both substrates being structurally complex — including one bearing a methyl ester — the reaction proceeds in the presence of aqueous KOH at 0 °C.
The anti-selective allylzinc oxyallylation developed to construct the fragment containing the corrected structure is likewise a reaction with promising future applications.
(+)-Niduenes A and B uploaded.
https://www.ohira-sum.com/wp-content/uploads/2026/09/jacs26-27054.pdf
利用された環化反応は次の３つ。ポーソン- カーン反応（２つの５員環），パラジウム触媒によるシリルエノールエーテルと末端アルケンの酸化的カップリング（５員環），還元的ラジカル環化反応（５員環）。そして，それぞれの反応前駆体への誘導に，濃硝酸を用いるイソプロピリデン基のメチルアルキンへの変換，向山-マイケル反応(不斉４級中心構築)，エステルのアルファー位アリル化，ヨードアリールから発生させたアリールマグネシウムの1,2付加等が利用されています。
“Supporting information”には，最後の５員環構築に分子内ヘック反応を用いる経路も記載されていますが，本編のようにラジカル還元反応を用いると，隣の４級中心の影響で，立体選択的にメチル基が生成して，スッキリした経路になります。
1,2付加の際生じる不要な２級ベンジル水酸基を還元除去するタイミングと，反応条件を見つけるのに苦労しています。最終的には，環化後，嵩の小さいメチル炭酸エステルをラジカル還元して，目的を達成しています。
Three cyclization reactions were employed: the Pauson–Khand reaction (forming two five-membered rings), a palladium-catalyzed oxidative coupling of a silyl enol ether with a terminal alkene (forming a five-membered ring), and a reductive radical cyclization (forming a five-membered ring). For the elaboration of the corresponding cyclization precursors, the following transformations were used: conversion of an isopropylidene group into a methylalkyne using concentrated nitric acid, a Mukaiyama–Michael reaction (construction of the quaternary stereocenter), α-allylation of an ester, and 1,2-addition of an arylmagnesium reagent generated from an aryl iodide.
The Supporting Information also describes a route that uses an intramolecular Heck reaction to construct the final five-membered ring; however, using a radical reductive cyclization, as in the main text, allows the methyl group to be generated stereoselectively under the influence of the adjacent quaternary center, giving a cleaner overall route.
They had considerable difficulty finding the right timing and reaction conditions for the reductive removal of the unwanted secondary benzylic hydroxyl group generated during the 1,2-addition. In the end, the goal was achieved by cyclizing first and then subjecting the sterically small methyl carbonate ester to radical reduction.
(±)-Stephadiamine uploaded
https://www.ohira-sum.com/wp-content/uploads/2026/08/jacs26-27049.pdf
一般的に利用できそうな，おもしろい反応条件がいくつかあります。
１．シュバイツアー・フックス試薬を使う5員環化：水素化ナトリウムをジクロロメタン中で，低い濃度の強塩基として使うことにより，モノケトンのアルキル化と分子内ウイティヒ反応を経て，収率よくシクロペンテンカルボン酸エステルを合成しています。
２．アリルアルコールへのアミンの分子内SN2’反応をウェンカーのアジリジン合成法（SN2反応）の条件（アミンをアンモニウム，アルコールを硫酸エステルに変換）で成功させています。
３．ジオールを経る方法やその他の条件ではできなかった，エキソメチレンの選択的酸化開裂を，ピリジンとイソプレンを共存させる条件下，オゾン酸化によって達成しています。
４．ケトンにシアンイオンを付加させ，加水分解してアミノ酸に導くストレッカー反応が，通常の条件では逆反応などのためうまく進行しなかったため，一旦アミンをアジド化して保護し，後にインジウム還元することにより，実現させています。保護-加水分解-環化，脱保護-加水分解がそれぞれワンポットで行われます。
全工程１４段階ですが，クロマト精製は７箇所とのこと。Trauner研究室では第２世代の全合成で，一人の大学院生による成果です。
There are several interesting reaction conditions here that appear to have broad general applicability.
1. Five-membered ring formation using the Schweizer–Fuchs reagent: By using sodium hydride in dichloromethane as a dilute strong base, the monoketone undergoes alkylation followed by an intramolecular Wittig reaction, giving the cyclopentene carboxylic ester in good yield.
2. Intramolecular SN2′ reaction of an amine onto an allylic alcohol is achieved successfully under the conditions of Wenker’s aziridine synthesis (an SN2 reaction), in which the amine is converted to an ammonium salt and the alcohol to a sulfate ester.
3. Selective oxidative cleavage of the exocyclic methylene—which could not be accomplished via a diol-mediated route or other conditions—is achieved by ozonolysis in the presence of both pyridine and isoprene.
4. The Strecker reaction—addition of cyanide ion to the ketone followed by hydrolysis to give the amino acid—did not proceed well under conventional conditions due to a reverse reaction. This was overcome by first protecting the amine via diazotization (converting it to an azide), and later reducing it with indium to reveal the free amine. The protection–hydrolysis–cyclization sequence and the deprotection–hydrolysis sequence are each carried out in a single pot.
The overall route comprises 14 steps in total, with chromatographic purification required at only 7 of them. This is the Trauner group’s second-generation total synthesis, and represents the work of a single graduate student.
Scholarisines A, I, T, and W uploaded.
https://www.ohira-sum.com/wp-content/uploads/2026/08/jacs26-27023.pdf
「反応を変更した生合成模倣戦略」と称しています。生合成で行われているアルドール反応を実際の合成に使おうとすると，逆反応のためうまくいかない可能性があるので，代わりにラジカル環化を利用したというものです。最後のインドールの分子内アルキル化という環化は生合成にはないプロセスですが。
鍵となるラジカル反応は，分子内の一級アルコールをテザーとしてキラルビニルスルフォンを合成し，これをラジカルアクセプターとするMHATラジカル環化です。一般的に表現すると，３置換二重結合の２置換炭素側にエチレングリコールシントンを立体選択的に付加する反応なので，広範に利用できるC-C結合反応かもしれません。MHATを経る環化のバリエーションが拡張していることを感じさせます。
ラジカル反応前駆体はアイルランド-クライゼン転位とフリーデルクラフツ反応で，効率的で立体選択的に合成されており，全体として短工程の新合成ルートとなっています。
This is referred to as a “reaction-altering biomimetic strategy,” Using the aldol reaction that occurs in the actual biosynthesis was judged likely to fail in the synthetic route because of the reverse (retro-aldol) reaction, so a radical cyclization was used in its place instead. The final cyclization step — an intramolecular alkylation of the indole — is, however, a process that has no counterpart in the biosynthesis.
The key radical reaction is an MHAT (metal-catalyzed hydrogen atom transfer) radical cyclization, in which a chiral vinyl sulfone — synthesized using an intramolecular primary alcohol as the tether — serves as the radical acceptor. Expressed in general terms, this reaction stereoselectively installs an ethylene glycol synthon onto the disubstituted carbon of a trisubstituted alkene, so it may well prove to be a broadly useful C–C bond-forming method. It suggests that the range of variants accessible through MHAT-mediated cyclization continues to expand.
The radical-reaction precursor is prepared efficiently and stereoselectively via an Ireland–Claisen rearrangement and a Friedel–Crafts reaction, giving an overall short-step new synthetic route.