Natural Product Synthesis Lover Blog

From JACS

「Natural Product Synthesis Lover Blog」への125件のフィードバック

  1. (+)-Herpotrichones A-C uploaded.

    https://www.ohira-sum.com/wp-content/uploads/2025/08/jacs25-26361.pdf

    複数の共役構造をもつエポキシキノール部の中の一つの二重結合がジエノフィルとなり,複数の共役構造をもつピロン部の中のジエンが反応します。同種二量体や位置,立体異性体の生成を避けることはできませんが,その間を縫って,目的物を選択的に得ています。ジエンに含まれる二級アルコールがS配置の時は,エポキシキノール中の水酸基との水素結合により,Herpotrichone Cの骨格形成が選択的になり,R配置の時は,エポキシ基との水素結合により,Herpotrichone A/B の骨格形成が可能になります。後者の場合は同量程度のジアステレオマーも生成していますが,水酸基をTMS化したものや水酸基のないものを使うと,より低収率となりますので水素結合の関与は明らかです。DFT計算でも証明しています。
    エポキシキノール部分の不斉合成中にも興味深い反応が多くあります。キラルな6/4環系を利用して6員環部分の不斉を誘導し,4員環部分の立体は壊して短工程で目的の構造へ導いています。

    The epoxyquinol moiety has multiple conjugated structures and one double bond that acts as a dienophile, reacting with the diene in the pyrone moiety. The pyrone moiety also has multiple conjugated structures. Although it is impossible to avoid forming homodimers, regioisomers, or stereoisomers, the desired product forms selectively alongside these byproducts. When the secondary alcohol in the diene is in the S configuration, hydrogen bonding with the hydroxyl group in the epoxyquinol moiety contributes to the selective formation of Herpotrichone C’s skeleton. When the secondary alcohol is in the R configuration, hydrogen bonding with the epoxy group enables the formation of Herpotrichone’s skeleton. In the latter case, diastereomers are formed in roughly equal amounts. However, using the pyrone moiety in which the hydroxyl group is either protected or absent yields lower yields, which clearly indicates the involvement of hydrogen bonding. This is also demonstrated by DFT calculations.
    Many interesting reactions are employed in the asymmetric synthesis of the epoxyquinoline moiety. Using the chiral 6/4 ring system induces chirality in the six-membered ring. Breaking the original stereochemistry of the 6/4 system allows for a short route to the target structure.

  2. Bastimolide A uploaded

    https://www.ohira-sum.com/wp-content/uploads/2025/08/jacsau25-3052.jpg

    21段階(LLS)中10段階が触媒反応とのこと。クロスメタセシスも含みます。
    不斉アリル化とクロスメタセシスの組み合わせが有効,一段階の平均収率が91.5%です。
    C-C結合生成反応は,不斉アリル化,クロスメタセシス,アルドール反応,エポキシドへの開環付加で,全反応の約半分になります。
    主役である不斉リン酸誘導体触媒は結構分子量大きいですが,触媒回転数高いですし,効率よく回収する方法があるので,
    キラル2級アルコールを含むビルディングブロックの実用合成に使えそうです。

    Ten of the 21 stages (LLS) are catalytic reactions, including cross-metathesis.
    The combination of asymmetric allylation and cross-metathesis is effective, yielding an average of 91.5% per stage.
    Reactions involving C-C bond formation, such as asymmetric allylation, cross-metathesis, aldol reactions, and ring-opening addition to epoxides, account for approximately half of all reactions.
    The lead players are asymmetric phosphoric acid derivatives with large molecular weights that exhibit high catalytic turnovers and can be efficiently recovered. Therefore, they may be suitable for the practical synthesis of building blocks containing chiral secondary alcohols.

  3. (-)-Neocucurbol C uploaded.

    https://www.ohira-sum.com/wp-content/uploads/2025/08/jacs25-28589.pdf

    3つの架橋環ビシクロ[5.3.1], [3.3.1],[2.2.1]を含む複雑な多環系を,酸化的脱芳香族環化とMHATラジカル環化によって,極めて効率的に構築しています。
    この2つの鍵段階を行うための官能基調製と,その後の周辺の修飾に多くの酸化還元反応が必要だったので計24段階を要してしまいましたが,
    天然物骨格の形成までは13段階です。つまり,最終物まであと11段階も必要ですが,天然物と同じ骨格の中間体(類縁体)を10個も合成することになるので,
    これらの生理活性を調べて,天然物には無い活性をもつ類縁体を見出しています。「塞翁が馬」ですね。
    最終物の旋光度が報告されたものと逆だったのですが,X線解析,CDの方向が一致したことなどから,報告された旋光度が異なるのは不純物によるものと推定しています。

    They constructed complex polycyclic systems containing three bridged rings—[5.3.1], [3.3.1], and [2.2.1]—extremely efficiently through oxidative dearomatization and MHAT radical cyclization.
    However, since numerous redox reactions were necessary to prepare the functional groups for these two key steps and subsequent modifications, 24 steps were required in total.
    Nevertheless, forming the natural product skeleton required only 13 steps. Since an additional 11 steps were necessary to reach the final product, they had to synthesize 10 intermediates (a type of analogue) with the same skeleton as the natural product.
    Upon investigating their biological activities, they identified analogues with activities not found in the natural product. As the saying goes, “Every cloud has a silver lining.”
    The optical rotation of the final product was opposite to that reported. However, based on X-ray analysis and the consistency of CD direction, they estimate that the difference is due to impurities in the natural sample.

  4. Benzenoid cephalotane-type diterpenoids uploaded.

    https://www.ohira-sum.com/wp-content/uploads/2025/08/natcom25-4674.pdf

    3つのC-C結合が一挙にできる,極めて効率的なカスケードなので,反応機構が注目されます。
    カテラニ反応がベースで,まず,」NBEを利用してオルト位のC-Hを活性化してsp2-sp3カップリング。
    NBE放出によりPdを元にもどし,オルト位に導入されたた置換基の中の二重結合を挿入(様式としてはsp2-sp3カップリング)。
    生じたアルキルパラジウムがオルト位メチル基のC-Hを活性化し分子内でsp3-sp3カップリングを行いカスケード終了です。
    カテラニ反応や関連反応の機構をよく勉強し,計画したカスケード反応だったのだろうと想像します。
    オルト位と反応させるアルキル臭化物のアシル置換反応が競合しましたが,最適化を行って,目的物(42%)と元の臭化物に変換可能なアシル置換体(64%)のみが生成する条件を見出しています

    This is an extremely efficient cascade reaction that forms three C-C bonds at once, making the reaction mechanism of great interest.
    Based on the Catellani reaction, NBE is used to activate the ortho-position C-H bond and performs sp2-sp3 coupling.
    The release of NBE returns palladium (Pd) to its original position, and a double bond of the substituent introduced at the ortho position is inserted into the C(sp2)-Pd bond. This is formal sp2-sp3 coupling.
    The resulting alkyl palladium then activates the C-H bond of the ortho-methyl group, performing intramolecular sp³-sp³ coupling and concluding the cascade.
    This was likely a carefully planned cascade reaction based on a thorough understanding of the Catellani reaction and related reactions.
    The acyl substitution reaction of the alkyl bromide competed with Pd transfer; however, through optimization, they obtained only the target product (42%) and the acyl substitution product (64%), which can be converted back to the original bromide.

  5. Chartelline C uploaded.

    https://www.ohira-sum.com/wp-content/uploads/2025/08/jacs25-24921.pdf

    著者らが先に報告した,別の天然物合成の合成中間体から,表題化合物を誘導しています。
    40年前に単離構造決定された化合物で,全合成は2006年のBaran,Shenviによるものが唯一。
    種々考察,試行錯誤し,最終的に6段階収率21%で目的物に行き着いています。
    インドール環の芳香族性を壊してベータラクタムを作ったり,2つの二重結合を区別して塩素化したりしようとしますが,
    出発物が12員環アミドですでに多くの炭素が官能基化されていますので,一筋縄ではいかない。
    結果は6段階ですが,DFT計算,反応機構の推定,触媒,試薬のスクリーニングなど盛り沢山でした。

    The authors derived the title compound from a synthetic intermediate of a previously reported natural product synthesis.
    The target compound was first isolated and structurally determined 40 years ago, and Baran and Shenvi reported the only total synthesis in 2006.
    After much consideration and trial and error, the authors finally synthesized the target compound with a 21% yield in six steps.
    They attempted to break the aromaticity of the indole ring to form a beta-lactam or distinguish between the two double bonds for chlorination.
    However, since the starting material is a 12-membered amide with many functionalized carbon atoms, this was not straightforward.
    Although the process is short, it involved extensive work, including DFT calculations, estimation of the reaction mechanism, screening of catalysts and reagents.

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