ベンゼン環の３つの二重結合へ，３つの付加反応を行って，シクロヘキサン上の８つの置換基を導入するという計画です。１段階目はジヒドロキシル化。トルエンの酸化酵素を生物工学的に改良し（82%, 62%ee → 94%,94%ee）150gの出発物質を調製しました。２段階目はニトロソ基との分子間ヘテロディールスアルダー反応。電子的にも立体的にも差が少ない２つのサイトに2:1の位置選択性で進む反応条件を見出だし，さらに位置異性体はレトロDAでジエンに戻し，再反応を行って，最終的に74%で目的物としています。３段階目はニトリルオキシドの分子内1,3双極子付加。活性化剤にBoc2Oを使うことによって温和な条件が得られ，メトキシドによる開裂反応でヒドロキシルニトリルを得ています。エステルやラクトン存在化のニトリルの還元は工夫が必要で，側鎖への水酸基導入を先に行い，隣接基関与を利用して目的を達成しています。
全16段階中10段階が戦略的結合構築反応で，保護や酸化還元操作は４段階のみとのことです。最近Nature誌やScience誌で発表された短工程合成（22段階，24段階）を段階数で抜く結果となりました。
ちなみに著者の一人はBaran研究室でポスドクを経験してます。
The plan involves introducing eight substituents onto the cyclohexane ring by performing three addition reactions on three double bonds of benzene ring. The first step is dihydroxylation. The authors biotechnologically modified the toluene oxidase enzyme (82% yield, 62% ee → 94% yield, 94% ee) and prepared 150 g of the starting material. The second step is an intermolecular hetero Diels–Alder reaction with a nitroso group. Reaction conditions were found that proceed with 2:1 regioselectivity at two sites with minimal electronic and steric bias. Furthermore, the undesired regioisomer is converted back to the diene via retro-Diels-Alder (retro-DA) and then reacts again to ultimately yield the desired isomer at 74% yield. The third step involved an intramolecular 1,3-dipolar addition of the nitrile oxide. Using Boc₂O as the activating agent enabled the reaction to occur under mild conditions, yielding the hydroxyl nitrile via methoxide cleavage. Reducing nitriles in the presence of esters or lactones required ingenuity. First, hydroxyl was introduced into the side chain, and then the desired reduction was achieved using the hydroxyl group’s anchiomeric assistance.
Of the 16 total steps, 10 involve strategic bond construction, and only four involve protection or redox manipulations. This tetrodotoxin synthesis route surpasses recently published short synthetic routes in Nature and Science (22 and 24 steps, respectively).
One of the authors was a postdoc in the Baran lab.
Tetrodotoxin uploaded.
https://www.ohira-sum.com/wp-content/uploads/2026/03/jacs26-4873.pdf
ベンゼン環の３つの二重結合へ，３つの付加反応を行って，シクロヘキサン上の８つの置換基を導入するという計画です。１段階目はジヒドロキシル化。トルエンの酸化酵素を生物工学的に改良し（82%, 62%ee → 94%,94%ee）150gの出発物質を調製しました。２段階目はニトロソ基との分子間ヘテロディールスアルダー反応。電子的にも立体的にも差が少ない２つのサイトに2:1の位置選択性で進む反応条件を見出だし，さらに位置異性体はレトロDAでジエンに戻し，再反応を行って，最終的に74%で目的物としています。３段階目はニトリルオキシドの分子内1,3双極子付加。活性化剤にBoc2Oを使うことによって温和な条件が得られ，メトキシドによる開裂反応でヒドロキシルニトリルを得ています。エステルやラクトン存在化のニトリルの還元は工夫が必要で，側鎖への水酸基導入を先に行い，隣接基関与を利用して目的を達成しています。
全16段階中10段階が戦略的結合構築反応で，保護や酸化還元操作は４段階のみとのことです。最近Nature誌やScience誌で発表された短工程合成（22段階，24段階）を段階数で抜く結果となりました。
ちなみに著者の一人はBaran研究室でポスドクを経験してます。
The plan involves introducing eight substituents onto the cyclohexane ring by performing three addition reactions on three double bonds of benzene ring. The first step is dihydroxylation. The authors biotechnologically modified the toluene oxidase enzyme (82% yield, 62% ee → 94% yield, 94% ee) and prepared 150 g of the starting material. The second step is an intermolecular hetero Diels–Alder reaction with a nitroso group. Reaction conditions were found that proceed with 2:1 regioselectivity at two sites with minimal electronic and steric bias. Furthermore, the undesired regioisomer is converted back to the diene via retro-Diels-Alder (retro-DA) and then reacts again to ultimately yield the desired isomer at 74% yield. The third step involved an intramolecular 1,3-dipolar addition of the nitrile oxide. Using Boc₂O as the activating agent enabled the reaction to occur under mild conditions, yielding the hydroxyl nitrile via methoxide cleavage. Reducing nitriles in the presence of esters or lactones required ingenuity. First, hydroxyl was introduced into the side chain, and then the desired reduction was achieved using the hydroxyl group’s anchiomeric assistance.
Of the 16 total steps, 10 involve strategic bond construction, and only four involve protection or redox manipulations. This tetrodotoxin synthesis route surpasses recently published short synthetic routes in Nature and Science (22 and 24 steps, respectively).
One of the authors was a postdoc in the Baran lab.