この種のポリケチドの基本骨格は４つの６員環が縮合した構造で，A環は芳香族で，A，B，C環が直線上に縮環し，C，D環のところで折れ曲がっています。Grisemycinは２つの分子内エーテルがあるためカゴ状分子になっており，酸素を含むビシクロ[2.2.2]オクタン骨格を内蔵しているのが特徴です。筆者らはそのビシクロ系にC環が含まれることに着目し，A環とその他の炭素をすべて含む２つの成分（ジエンとジエノフィル）を合成し，不斉分子間DA反応でまずC環を含むリジッドな化合物を構築しました。その後，分子内フリーデルクラフツ反応でB環，分子内バルビエ反応でD環を構築して，鍵中間体に導いています。最後にE1cB脱離でビシクロ系を解き，チオールの分子間マイケル付加，分子内オキシマイケル反応によるビシクロ系への巻き戻し，官能基の調整をおこなって，最終目的物を得ました。
途中，水酸基の保護基TMSとTIPSが使われていますが，これは保護基というより，立体及び位置選択性を制御するための基で，それを除くと，保護基の使用はゼロです。骨格構築が見事なので，関連化合物の合成にも応用できそうです。
This type of polyketide has a basic skeleton consisting of four fused six-membered rings. Ring A is aromatic and rings A, B and C are fused in a linear configuration with a bend at the junction of rings C and D. Due to the presence of two intramolecular ether bonds, grisemycin forms a cage-like molecule containing an internal bicyclo[2.2.2]octane skeleton with oxygen. The authors synthesised two components (a diene and a dienophile) containing the A ring and all other carbon atoms. They then constructed a rigid compound containing the C ring via an asymmetric intermolecular DA reaction. They then constructed the B ring via an intramolecular Friedel–Crafts reaction and the D ring via an intramolecular Barbier reaction, leading to the key intermediate. Finally, the bicyclic system was opened via E1cB elimination and the final product was obtained through intermolecular Michael addition of a thiol, backing to the bicyclic system via an intramolecular oxy-Michael reaction and functional group modification.
Although the hydroxyl group was protected with TMS and TIPS in the course, they were used to control stereoselectivity and regioselectivity, rather than for the traditional purpose. Excluding these, no other protecting groups were used in this route. Given the excellent framework construction, this approach appears applicable to the synthesis of related compounds as well.
過去の３つの全合成（1978年：岸 [34段階], 1983年：アイルランド[30段階]，1993年：堀田，米光[40段階]）を上回る効率性（11段階，全収率3.9%）で全合成を達したということです。鍵段階はテトラヒドロフラン環とテトラヒドロピラン環を効率よく結ぶ反応で，シロキシフラン（シリルエノールエーテル）のパイ-アリル錯体に対する位置および立体選択的な付加（Ｃ−グルコシル化）を種々検討し，実用的収率と選択性を得ています。さらにフラン環の非環状側鎖物質部分を伸長する際はシリルエノールエーテルとヘミアセタールの反応（C-グリコシル化，TMSOTf触媒）とシリルエノールエーテルとアルデヒドの反応（フェルキンアーン選択的アルドール反応，TiCl４触媒）を利用しており，鍵段階も含め，アルドール反応関連の変換法が駆使されています。
It is reported that a total synthesis was achieved in 11 steps with a total yield of 3.9%, which is more efficient than the three previous total syntheses (1978: Kishi [34 steps]; 1983: Ireland [30 steps]; and 1993: Hotta and Yonemitsu [40 steps]). The key step is the reaction that efficiently links the tetrahydrofuran and tetrahydropyran rings. The researchers investigated various approaches to the regioselective and stereoselective addition (C-glycosylation) of siloxyfuran (silyl enol ether) to a π-allyl complex, achieving practical yields and selectivity. To extend the non-cyclic side chain of the furan ring, the researchers utilised two reactions: silyl enol ethers reacted with hemiacetals in a TMSOTf-catalysed C-glycosylation reaction, and silyl enol ethers reacted with aldehydes in a TiCl₄-catalysed Felkin–Ahn selective aldol reaction. Thus, aldol-related transformations were efficiently exploited, including the key step.
筆者らが開発していた，一級アルコールを基質とする不斉アリル化（２箇所）と不斉クロチル化（２箇所）を４つのフラグメント合成に適用し，ポリケチドマクロリドを初全合成しています。いずれの反応もイリジウムやルテニウム金属上で一級アルコールが酸化されてアルデヒドとなり，キラルな錯体内でアリル基が移動することにより，一挙に不斉２級アルコールが得られるという反応機構です。5モルパーセント程度の使用量で収率，eeとも優れ，イリジウム錯体については，回収，再利用も可能とのことです。アリル基もクロチル基もプロピオン酸基のシントンと考えられますから，キラル補助剤をもつプロピオン酸誘導体やアリル金属のアルデヒドへの不斉付加反応を基本とするポリケチドの合成と同様な戦略で逆合成できることになります。
11箇所で遷移金属触媒反応（２個所はワッカー酸化）を利用したと述べられています。
アリル化クロチル化以外のCC結合生成反応としては，アルドール反応（２箇所），鈴木カップリング（２箇所）の他，C１伸長反応として，ヒドロホルミル化，クロスメタセシス，ホウ素-ウイティヒ反応，ウィティヒ反応が使われています。
In their first total synthesis, the authors applied the asymmetric allylation and crotylation of primary alcohols—transformations they had developed—to the synthesis of four fragments of a polyketide macrolide. In both reactions, the mechanism involves oxidizing a primary alcohol to an aldehyde using iridium or ruthenium metal. Then, the allyl group migrates within a chiral complex, resulting in the formation of an asymmetric secondary alcohol in one pot. Excellent yields and ee values were obtained with a 5 mol% catalyst loading, and the iridium complexes can reportedly be recovered and reused. Since the allyl and crotyl groups can be considered propionic acid synthons, the polyketide can be retrosynthesized using a strategy based on the asymmetric addition of propionic acid derivatives bearing chiral auxiliaries or allyl metals to aldehydes.
The authors state that they utilized transition metal-catalyzed reactions (including two Wacker oxidations) at 11 points.
In addition to allylation and crotylation, other reactions used to form C–C bonds include aldol reactions (at two points) and Suzuki couplings (at two points). Furthermore, four C-1 extension reactions—hydroformylation, cross-metathesis, the boron-Wittig reaction, and the Wittig reaction—were employed.
Grisemycin uploaded.
https://www.ohira-sum.com/wp-content/uploads/2026/04/jacs26-11462.pdf
この種のポリケチドの基本骨格は４つの６員環が縮合した構造で，A環は芳香族で，A，B，C環が直線上に縮環し，C，D環のところで折れ曲がっています。Grisemycinは２つの分子内エーテルがあるためカゴ状分子になっており，酸素を含むビシクロ[2.2.2]オクタン骨格を内蔵しているのが特徴です。筆者らはそのビシクロ系にC環が含まれることに着目し，A環とその他の炭素をすべて含む２つの成分（ジエンとジエノフィル）を合成し，不斉分子間DA反応でまずC環を含むリジッドな化合物を構築しました。その後，分子内フリーデルクラフツ反応でB環，分子内バルビエ反応でD環を構築して，鍵中間体に導いています。最後にE1cB脱離でビシクロ系を解き，チオールの分子間マイケル付加，分子内オキシマイケル反応によるビシクロ系への巻き戻し，官能基の調整をおこなって，最終目的物を得ました。
途中，水酸基の保護基TMSとTIPSが使われていますが，これは保護基というより，立体及び位置選択性を制御するための基で，それを除くと，保護基の使用はゼロです。骨格構築が見事なので，関連化合物の合成にも応用できそうです。
This type of polyketide has a basic skeleton consisting of four fused six-membered rings. Ring A is aromatic and rings A, B and C are fused in a linear configuration with a bend at the junction of rings C and D. Due to the presence of two intramolecular ether bonds, grisemycin forms a cage-like molecule containing an internal bicyclo[2.2.2]octane skeleton with oxygen. The authors synthesised two components (a diene and a dienophile) containing the A ring and all other carbon atoms. They then constructed a rigid compound containing the C ring via an asymmetric intermolecular DA reaction. They then constructed the B ring via an intramolecular Friedel–Crafts reaction and the D ring via an intramolecular Barbier reaction, leading to the key intermediate. Finally, the bicyclic system was opened via E1cB elimination and the final product was obtained through intermolecular Michael addition of a thiol, backing to the bicyclic system via an intramolecular oxy-Michael reaction and functional group modification.
Although the hydroxyl group was protected with TMS and TIPS in the course, they were used to control stereoselectivity and regioselectivity, rather than for the traditional purpose. Excluding these, no other protecting groups were used in this route. Given the excellent framework construction, this approach appears applicable to the synthesis of related compounds as well.
Lasalocid acid A uploaded.
https://www.ohira-sum.com/wp-content/uploads/2026/04/jacs26-0249.pdf
過去の３つの全合成（1978年：岸 [34段階], 1983年：アイルランド[30段階]，1993年：堀田，米光[40段階]）を上回る効率性（11段階，全収率3.9%）で全合成を達したということです。鍵段階はテトラヒドロフラン環とテトラヒドロピラン環を効率よく結ぶ反応で，シロキシフラン（シリルエノールエーテル）のパイ-アリル錯体に対する位置および立体選択的な付加（Ｃ−グルコシル化）を種々検討し，実用的収率と選択性を得ています。さらにフラン環の非環状側鎖物質部分を伸長する際はシリルエノールエーテルとヘミアセタールの反応（C-グリコシル化，TMSOTf触媒）とシリルエノールエーテルとアルデヒドの反応（フェルキンアーン選択的アルドール反応，TiCl４触媒）を利用しており，鍵段階も含め，アルドール反応関連の変換法が駆使されています。
It is reported that a total synthesis was achieved in 11 steps with a total yield of 3.9%, which is more efficient than the three previous total syntheses (1978: Kishi [34 steps]; 1983: Ireland [30 steps]; and 1993: Hotta and Yonemitsu [40 steps]). The key step is the reaction that efficiently links the tetrahydrofuran and tetrahydropyran rings. The researchers investigated various approaches to the regioselective and stereoselective addition (C-glycosylation) of siloxyfuran (silyl enol ether) to a π-allyl complex, achieving practical yields and selectivity. To extend the non-cyclic side chain of the furan ring, the researchers utilised two reactions: silyl enol ethers reacted with hemiacetals in a TMSOTf-catalysed C-glycosylation reaction, and silyl enol ethers reacted with aldehydes in a TiCl₄-catalysed Felkin–Ahn selective aldol reaction. Thus, aldol-related transformations were efficiently exploited, including the key step.
Iso-Gladiolin uploaded.
https://www.ohira-sum.com/wp-content/uploads/2026/04/jacs26-9040.pdf
筆者らが開発していた，一級アルコールを基質とする不斉アリル化（２箇所）と不斉クロチル化（２箇所）を４つのフラグメント合成に適用し，ポリケチドマクロリドを初全合成しています。いずれの反応もイリジウムやルテニウム金属上で一級アルコールが酸化されてアルデヒドとなり，キラルな錯体内でアリル基が移動することにより，一挙に不斉２級アルコールが得られるという反応機構です。5モルパーセント程度の使用量で収率，eeとも優れ，イリジウム錯体については，回収，再利用も可能とのことです。アリル基もクロチル基もプロピオン酸基のシントンと考えられますから，キラル補助剤をもつプロピオン酸誘導体やアリル金属のアルデヒドへの不斉付加反応を基本とするポリケチドの合成と同様な戦略で逆合成できることになります。
11箇所で遷移金属触媒反応（２個所はワッカー酸化）を利用したと述べられています。
アリル化クロチル化以外のCC結合生成反応としては，アルドール反応（２箇所），鈴木カップリング（２箇所）の他，C１伸長反応として，ヒドロホルミル化，クロスメタセシス，ホウ素-ウイティヒ反応，ウィティヒ反応が使われています。
In their first total synthesis, the authors applied the asymmetric allylation and crotylation of primary alcohols—transformations they had developed—to the synthesis of four fragments of a polyketide macrolide. In both reactions, the mechanism involves oxidizing a primary alcohol to an aldehyde using iridium or ruthenium metal. Then, the allyl group migrates within a chiral complex, resulting in the formation of an asymmetric secondary alcohol in one pot. Excellent yields and ee values were obtained with a 5 mol% catalyst loading, and the iridium complexes can reportedly be recovered and reused. Since the allyl and crotyl groups can be considered propionic acid synthons, the polyketide can be retrosynthesized using a strategy based on the asymmetric addition of propionic acid derivatives bearing chiral auxiliaries or allyl metals to aldehydes.
The authors state that they utilized transition metal-catalyzed reactions (including two Wacker oxidations) at 11 points.
In addition to allylation and crotylation, other reactions used to form C–C bonds include aldol reactions (at two points) and Suzuki couplings (at two points). Furthermore, four C-1 extension reactions—hydroformylation, cross-metathesis, the boron-Wittig reaction, and the Wittig reaction—were employed.